2003年，人類基因組測序完成，人體2.5萬個基因、30億個堿基對的秘密被揭開。該項目歷時13年，耗資30億美元。

2020年，每個人都可以選擇為自己進行全基因組測序，成本僅為500美元。這得益于17年間高通量測序技術的飛速推進。

技術爆炸、成本降低，這讓一名早期參與高通量測序技術開發(fā)的團隊成員開始思考下游應用，“如果高通量測序技術繼續(xù)往前發(fā)展的話，推動力將來自終端應用，而非局限在科研的領域里。只有通過各家公司在應用端的競爭，才能真正把這個產業(yè)做起來。”

這名成員就是貝瑞基因總經理周代星，2010年，他歸國與高揚、侯穎一同創(chuàng)立貝瑞基因，聚焦無創(chuàng)產篩業(yè)務。之后，這家公司一舉成為基因檢測行業(yè)的龍頭，并于2017年在A股上市，目前市值已超過200億元。

一管血，六道難關

高通量測序技術如何在臨床落地？答案就在一管血里。

2007年，周代星陪同太太去做產檢，當時產婦普遍采取“唐篩”這種方法檢查唐氏綜合征等重大出生缺陷疾病，但是誤判率和漏檢率相對高。假如一名產婦通過唐篩發(fā)現(xiàn)問題，她還需要采取羊水穿刺這種侵入型手段得到更精準的檢查結果。對于每一位產婦來說，羊水穿刺并非一個安全的選擇，可能導致宮內感染和胎兒流產。

可否通過抽一管產婦的外周血，即可檢測出胎兒的游離DNA，從而實現(xiàn)安全、快速、準確的產前篩查？

“這個技術成功實施的前提是當時整個人類基因組序列已經解碼，難度則在于母親外周血中胎兒的游離DNA含量很低，如果要精準判斷胎兒是否患有染色體疾病，只有非常龐大的DNA檢測數據量做基礎才能做得到。”因此，周代星判斷，這十分適合高通量測序技術落地的領域，也是一片真正的藍海。

這個領域就是無創(chuàng)DNA產前檢測（NIPT），也叫無創(chuàng)產篩。2007年前后，周代星和香港盧煜明教授開始思考和設計NIPT的方案，不久后，他們在實驗室里完成了NIPT試驗，試驗結果與臨床診斷完全一致性。2008年，盧煜明教授發(fā)表了關于用母體血液進行胎兒遺傳病基因檢測的論文。這一小步的成功讓周代星看到了NIPT的臨床可能性，因此，決心創(chuàng)立貝瑞基因。

當時，無創(chuàng)產篩是一個無人涉足的領域。一位工商管理專業(yè)的朋友曾勸阻過周代星，認為公司失敗的可能性為99%，并為他指出了六道難關，從技術到資本，關關難過。“現(xiàn)在來看這個朋友說的太對了，每一道關我真的都遇到了。”周代星回憶。

第一關是技術。雖然已經在實驗室里得到了驗證，但真正能不能用在真實世界里還很難說。

第二關是產品。技術實現(xiàn)了，產品的成本能不能降下來，用戶是否能負擔，要打一個問號。

第三關是審批。當時藥監(jiān)局從未審批過類似的產品，以前審批的都是檢測單一基因位點的產品，這個位點明確對應某種藥品，或者揭示了某個臨床應用。現(xiàn)在要做全基因組的檢測，再通過統(tǒng)計的方法去計算胎兒的患病幾率，要說服藥監(jiān)局審批難度會非常大。

第四關是入院。大家普遍的觀念是要做胎兒的檢測，一定要從子宮里面取樣?，F(xiàn)在直接抽一管孕婦的血就能進行篩查，醫(yī)院、用戶都不會相信，需要經歷漫長的市場教育。

第五關是資本。以前從未有人投過無創(chuàng)產篩項目。僅有好的技術，缺乏投資者，公司也難以生存。

第六關是競爭。當無創(chuàng)產篩在中國得到認可時，會有無數后來者復制這個模式，迅速涌入市場，公司將面臨激烈競爭。

這六道難關全部說中，貝瑞基因花費5年時間將其一一克服。

貝瑞基因成立半年，技術順利落地，并保持了穩(wěn)定的靈敏度與特異性。還有一個非常重要的原因是操作簡單。“內部測試的時候，我們有一個原則，就是讓標準化的操作盡可能簡單，沒有專業(yè)背景知識的普通人經過一星期的培訓后，就有能力勝任。”周代星說。

隨后，憑借著成熟的技術與產品，貝瑞基因順利拿到了君聯(lián)資本的融資。推廣團隊開始一家一家醫(yī)院去談合作，但卻被一些醫(yī)院的院長認為是騙子。“有的院長直接說，這就是一個騙人的東西。胎兒DNA穿不透胎盤，進不了血液。后來他理解了我們的技術原理，也認可了我們的產品，現(xiàn)在我們成為了很好的朋友。”周代星說。

在這個過程中，隨著高通量測序技術飛速發(fā)展、樣本量逐漸擴大，無創(chuàng)產篩的價格也不斷下調。從2011年的6800元，到3500元，再到2500-3000元，現(xiàn)在，全國的平均價格是1500元/次。

一次叫停，兩條路徑

2013-2014年，看到了貝瑞基因的成功，資本敏銳嗅到了商機，開始瘋狂涌入無創(chuàng)產篩這條賽道。

與一步步走過前瞻性臨床實驗、回顧性臨床實驗，并與大型醫(yī)院合作的正規(guī)公司不同，新興的一批公司熱衷于迅速搶占市場，導致出現(xiàn)假陰性、假陽性問題，投訴高發(fā)。

行業(yè)亂象觸動了監(jiān)管層，過熱的基因檢測行業(yè)被突然按下暫停鍵。

2014年2月9日，原國家食藥監(jiān)總局和原國家衛(wèi)計委聯(lián)合下發(fā)了《關于加強臨床使用基因測序相關產品和技術管理的通知》，要求包括無創(chuàng)產篩在內的所有醫(yī)療技術需要應用的檢測儀器、診斷試劑和相關醫(yī)用軟件等產品，需經食品藥品監(jiān)管部門審批注冊，并經衛(wèi)生計生行政部門批準技術準入方可應用。已經應用的，必須立即停止。

此后，基因檢測行業(yè)開始經歷長達一年的洗牌期。要想合規(guī)，有兩種路徑，一是與國家指定的試點醫(yī)療機構合作檢測；二是積極向藥監(jiān)局申報檢測產品，拿證入院。

2015年1月，原衛(wèi)計委婦幼保健服務司發(fā)布了《關于產前診斷機構開展高通量基因測序產前篩查與診斷臨床應用試點工作的通知》，審批通過了109家醫(yī)療機構開展高通量基因測序產前篩查與診斷（NIPT）臨床試點。貝瑞基因與其中大部分進行了合作。“這類似于國外的LDT（自建實驗室）模式，但是局限在這一部分可以監(jiān)管到的實驗室進行。”周代星說。

同樣是在2015年初，貝瑞基因生產的基因測序儀（NextSeq CN500）以及胎兒染色體非整倍體（T13/T18/T21）檢測試劑盒（可逆末端終止測序法）醫(yī)療器械產品獲批上市。

在周代星看來，這兩種模式分別要對應不同的項目，“試點單位適合展開一些新項目，比如腫瘤早篩。腫瘤早篩要走到藥監(jiān)局獲批，至少需要三年的時間，沒有收入企業(yè)很難存活到那個時候。所以需要一個機制，讓這些企業(yè)在創(chuàng)新的過程中能活著往前走。我認為試點單位可以起到這樣一個作用。”

另一方面，產品拿證模式適合成熟項目。“對于成熟的項目，嚴格的監(jiān)管與規(guī)范非常關鍵。比如無創(chuàng)產篩，就應該通過藥監(jiān)局的產品制來把它規(guī)范化，保障終端客戶的權益不受損害。”周代星說，“這兩條路結合，新產品才能出來，成熟的產品也能夠規(guī)范。未來，可以將試點單位名單進一步擴大，鼓勵更多的醫(yī)院去做，因為這些醫(yī)院受到統(tǒng)一監(jiān)管，也有規(guī)范流程，他們不會亂來。”

一手產篩，一手早篩

業(yè)內的一組數據顯示，2019年，全國無創(chuàng)產篩樣本量達到400萬份。而按照國家統(tǒng)計局公布的數據，出生人口為1465萬人。孕婦數量在此基礎上會上調15%-20%，為1600萬人左右。

也就是說，去年無創(chuàng)產篩的市場覆蓋率為25%左右，未來仍有一定增長空間。周代星認為，當成本進一步下降，無創(chuàng)產篩的市場覆蓋率有望達到80%-90%。

因此，貝瑞基因將堅守無創(chuàng)產篩這塊核心業(yè)務，并不斷升級產品，積極研發(fā)檢測病種更多的NIPT Plus。“原來的無創(chuàng)產篩只解決三個疾病，T21、T18、T13。數據顯示，每1000個人里面大概有15個人會出現(xiàn)遺傳性的疾病，所以我們不能只停留在解決這三種疾病上面，應該把更多的疾病覆蓋在內，這就是我們所謂的NIPT Plus的項目。”周代星說，這不僅能夠幫助產婦控制風險，也能讓公司獲得比較好的收益，是今后的一條必經之路。

與此同時，貝瑞基因也在深耕一個新領域，那就是腫瘤的全程檢測，尤其是腫瘤早篩。

腫瘤早篩的理念與無創(chuàng)產篩非常相似，無創(chuàng)產篩是在母親的外周血里面發(fā)現(xiàn)胎兒的異常，腫瘤早篩是在患者的外周血里檢測出早期腫瘤的生物標志物。也是一個非常適合高通量測序技術落地的臨床項目。

周代星認為，腫瘤早篩是基因測序技術非常關鍵的一個應用，全球都在努力突破，“以一位肺癌患者為例，在腫瘤1~2期查出來的話，病人治愈的可能性是70%，在3~4期查出來，治愈的可能性只有30%。如果能夠觀察到早期腫瘤，成本遠低于晚期的治療。”

這十分契合國家政策的大方向。2019年7月，《健康中國行動（2019-2030年）》等相關文件出臺，國家提出要圍繞疾病預防和健康促進兩大核心，促進以治病為中心向以人民健康為中心轉變。

但是，周代星坦言，腫瘤早篩要比無創(chuàng)產篩更難。無創(chuàng)產篩是篩查先天的遺傳疾病，腫瘤則是后天基因變異導致的，因此更加復雜。

目前，貝瑞基因的參股子公司和瑞基因正在研發(fā)肝癌早篩檢測產品，能做到比現(xiàn)有診斷金標準提前6-12個月篩查出極早期肝癌患者，有望讓患者的5年生存率提高5倍以上。該產品預計在2020年底-2021年初落地和申報注冊，獲批前將以試點單位模式開展業(yè)務，國信證券研究報告預測，長期市場潛在空間為450億。

10年風雨，貝瑞基因突破六道難關，成功把高通量測序技術帶到臨床，并占據穩(wěn)定的無創(chuàng)產篩市場份額。如今，貝瑞基因一手堅守核心業(yè)務，不斷升級產品，一手深耕腫瘤早篩，搶占藍海。

而在不遠的將來，基因測序技術必將更深刻地影響我們每一個人的生活。周代星這樣總結貝瑞基因的過去與未來：“10年風雨同舟，百年大業(yè)共行”，他們的故事才剛剛開始。

本文轉載自《華夏時報》